「Nature」新突破:胰腺癌治療新方法——羥化氯喹+化療

「Nature」新突破:胰腺癌治療新方法——羥化氯喹+化療

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作者:Lauren

導言:胰腺癌是一種惡性程度很高,診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤,約90%為起源於胰管上皮的導管腺癌。其發病率和死亡率近年來明顯上升。胰腺癌有病程短、病情發展快和迅速惡化等特點,是預後最差的惡性腫瘤之一。最近對胰腺癌的研究有了新突破。

紐約大學格羅斯曼醫學院(NYU Grossman School of Medicine)的一項新研究發現,胰腺癌細胞使用一種正常的廢物清除過程去隱藏它們表面的標籤,不讓免疫系統摧毀它們,這項研究在4月22日在線發表在《自然》上。這項研究結果有助於回答了一個長期存在的問題:為什麼胰腺癌細胞抵制免疫治療呢?免疫治療是使用身體自身的免疫防禦去攻擊癌細胞。

這項研究關注於主要的組織相容性複合體1類(MHC-1),MHC-1是一組在細胞表面呈現的特定的蛋白質片段。免疫系統的T細胞會忽略那些帶有MHC-1標記的細胞,MHC-1細胞對每個人的細胞都呈現「自我」標記,但它們會識別和攻擊帶有奇怪標記的細胞,比如那些感染了病毒的細胞,在某些情況下,還會攻擊已經癌變的細胞。

由紐約大學蘭貢分校放射腫瘤學系和珀爾穆特癌症中心以及加州大學舊金山分校的研究人員主導的這項新研究,發現在在胰腺癌中,MHC-I被拖入癌細胞內稱為囊泡的隔間,並被自噬降解,回收受損細胞組件的正常過程。研究人員表示,通過去除MHC-I標記,自噬使癌細胞能夠避開免疫系統的注意,並使它們對免疫療法產生抵抗。

這項新研究表明,在胰腺癌細胞中,MHC-1進入隔間(也稱囊泡),在癌細胞裡面,被自我吞噬降解,一個正常的過程會再循環損傷的細胞組分。通過移除MHC-1標籤,自我吞噬能夠讓癌細胞不被免疫系統注意到,也讓癌細胞對免疫治療有了抵抗力。

該研究的資深合著者、醫學博士亞力克·基梅爾曼(Alec Kimmelman)和安妮塔·斯特科勒(Anita Steckler)、紐約大學蘭貢分校放射腫瘤學系的主席、教授約瑟夫·斯特科勒(Joseph Steckler)一起表示,「我們的研究表明,阻斷自我吞噬,或者在基因上或者在藥物上,都會增強MHC-1在胰腺癌細胞表明的表達。」

珀爾穆特癌症中心高級領導基梅爾曼博士補充說,「這一新發現的免疫逃避作用增加了越來越多的證據,支持胰腺癌或其他癌症中自我吞噬途徑的靶向性。」例如,基梅爾曼博士的實驗室先前的研究表明,胰腺癌細胞利用自我吞噬產生一種降解的細胞成分,作為惡性細胞生長的燃料。

胰腺導管腺癌(PDAC)是最普遍的胰腺癌類型,它是使用免疫檢查點抑製劑藥物治療無效的癌症類型之一。基梅爾曼博士表示,儘管這些治療方法失敗的原因很複雜,基因改變(突變)導致腫瘤細胞表面MCH-1的缺失是一個起因,然而PDAC腫瘤並沒有這些突變,表明仍有其他機制在起作用。

基梅爾曼博士和加州大學舊金山分校的資深研究合著者拉舍卡·佩雷拉(Rushika Perera)博士獨立確定,MHC-1的相當一部分不再存在於胰腺癌細胞的表面,而是存在於細胞內,這兩個實驗室隨後合作證明,一種自我吞噬蛋白(也稱NBR1)附著在MHC-1上,MHC-1將其輸送到自我吞噬體,然後進入溶酶體,在溶酶體中像細胞廢物一樣被分解了。

在患有胰腺癌的小鼠實驗中表明,用基因方法或用抗瘧疾藥物氯喹阻斷自我吞噬會導致MHC-1分子在腫瘤細胞表面的增加。眾所周知,氯喹和它的衍生羥化氯喹,羥化氯喹被測試出在很可能能夠治療COVID-19,研究人員也發現,在小鼠模型中,氯喹和兩種免疫檢查點抑製劑的聯合使用會極大提高腫瘤表達,遠勝於單獨的免疫治療。

研究人員也研究了非小細胞肺癌的腫瘤細胞系,發現MHC-1也在這些腫瘤中的一部分也通過自我吞噬降解。這些研究表明,MHC-1在胰腺癌細胞內化引起的免疫治療抵抗力可能在其他癌症類型中起作用。

對胰腺癌患者的臨床測試已經表明,羥化氯喹與標準的化學治療結合會增加患者對化學治療的反應。新研究表明,羥化氯喹可能提高免疫治療的效果。基梅爾曼博士警告稱,雖然前景看好,但這種結合還需要進一步研究,才能進行臨床測試。

共同領導研究的作者、醫學博士山本圭佑(Keisuke Yamamoto)和實驗室的博士後研究員基梅爾曼博士表示,「我們研究的下一步就是在患者身上測試,我們的目標就是搞清楚如何使用羥化氯喹、免疫治療對化學治療進行排序,去識別可能反應的患者亞組織的標記物。

參考:

【1】

【2】https://www.nature.com/articles/s41586-020-2229-5

【重磅】一種COVID-19候選疫苗在恆河猴體內試驗成功了!

【Cell】人體主要防禦手段干擾素竟幫助新冠病毒攻擊自身

【Science】聯用羥氯喹與阿奇黴素或可有效治療COVID-19,但心血管死亡風險會增加

【Nature子刊】癌細胞是如何穿上隱形斗篷的